Nach dem Krieg wurde Orochimaru eine Schülerin zugeteilt, an die er sein Wissen und sein Können weitergeben sollte. Anders als z.B. Jiraiya, der schon drei Schüler ausgebildet hatte, trainierte Orochimaru lediglich eine Schülerin. Man könnte sagen das Orochimaru erst ziemlich spät einen Schüler bekam, denn sogar der Lehrling Jiraiyas , der mit Namen Minato Namikaze zu rufen war, hatte schon Schüler bekommen. Die Schülerin Orochimarus hieß Anko Mitarashi und war von Anfang an ihrem Sensei treu ergeben. Im Laufe der Jahre brachte Orochimaru Anko viele seiner geheimen Techniken bei und zeigte ihr, was Tod bedeutet. Was jedoch nicht einmal die Schülerin Orochimarus wusste war, dass dieser hinter ihrem Rücken, und neben dem gemeinsamen Training, Experimente an Menschen durchführte. Als Sarutobi, der ehemalige Sensei Orochimarus, seinen Rücktritt als Hokage bekannt gab, hoffte Orochimaru das er ihn zum neuen Hokage ernennen würde, doch dieser Wunsch sollte nicht erfüllt werden. Sarutobi, der lange überlegt hatte, gab seinen Posten nicht an Orochimaru weiter sondern an Minato Namikazeden Hokage der vierten Generation, einen ehemaligen Schüler Jiraiyas und Sensei von Kakashi Hatake.
Orochimaru entwickelte schreckliche Techniken die später als Kinjutsu bezeichnet worden
Grund dafür war, dass Sarutobi in Orochimaru noch zu viel Böses sah und er sich nicht sicher war, ob er der Richtige Hokage gewesen wäre. Orochimaru fasste darauf den Entschluss, Konohagakure zu verlassen. Anko Mitarashi, seiner Schülerin, setzte er das Verfluchte Siegel, auch als Jūin bezeichnet, auf und ließ sie alleine zurück. Das Jūin war eine neue Errungenschaft Orochimarus, die er nach Experimenten an einem Jungen bekommen hatte, der sich Jyūgo nannte. Nachdem er Anko zurück ließ begab sich Orochimaru wieder ins Dorf zurück, wo er sich in seinem Labor verschanzte um seine Versuche fortzusetzen. Doch noch bevor Orochimaru richtig mit der Arbeit beginnen konnte stürmten Anbu und sein ehemalige Sensei Sarutobi das Labor um Orochimaru festzunehmen. Ohne Probleme tötete Orochimaru die Anbu und stand letztendlich vor seinem Sensei. Dieser aber konnte Orochimaru nicht angreifen, weil er zu starke Vatergefühle für diesen hatte und ließ ihn entkommen.
Jiraiya stellt sich Orochimaru in den Weg
Als Orochimaru aus dem Dorf floh, stellte sich ihm Jiraiya plötzlich in den Weg. Ein Wortgefecht mit anschließendem Kampf entbrannte. Jiraiy erinnerte ihn daran, dass sie seit der Kindheit Freunde waren. Orochimaru entgegnet jedoch nur, dass er naiv sei.
So griff Orochimaru seinen einstigen Freund an und besiegte diesen im Kampf. Jiraiya versuchte alles, doch gab letzten Endes die Hoffnung in Orochimaru auf und ließ diesen fliehen. Er selbst ging ins Exil und fing an, Bücher zu schreiben. Orochimaru wurde seit diesem Tag in Konoha auf die Verbrecher Stufe S gesetzt und gilt neben Itachi Uchiha als der meistgesuchteste Sträfling Konohagakures.